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抗肿瘤药物暴露对医护人员的职业健康危害与防护
来源：中国期刊网
分类：医学
发布时间：2021-11-01
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摘 要：抗肿瘤药物大多为细胞毒性制剂，对细胞具有非选择性杀伤作用，在杀伤或抑制肿瘤细胞的同时，对正常细胞也存在潜在的致畸、致癌及致突变性等暴露损伤。医护人员作为职业接触抗肿瘤药物的主要人群，特殊的职业环境和工作性质决定其在配置处理抗肿瘤药物过程中极易发生不良的健康影响和暴露风险。因此，做好科学且有针对性的防护尤为重要。我们综述了国内外抗肿瘤药物暴露对医护人员职业健康危害及现行防护措施，为制定合理有效的防护对策提供参考依据。
关键词：抗肿瘤药物 职业暴露 医护人员 职业危害 防护措施
恶性肿瘤现已成为严重威胁人们生命健康和社会发展的重大公共卫生问题之一，据GLOBOCAN 2018数据显示，全球恶性肿瘤新发病例数及死亡病例数呈恶性增长态势[1]。自20世纪40年代后期以来，抗肿瘤药物（anti-tumor drug,ADs）的问世拉开了现代肿瘤化疗的序幕。目前已有多种ADs作为癌症病患的重要治疗手段在临床上广泛应用。然而，随着恶性肿瘤病患数和用药量的不断高升，医护人员的职业暴露风险也日益增加[2-3]，长期低水平接触ADs易蓄积诱发脱发、血液系统异常、生殖毒性或遗传毒性等一系列长短期职业危害的发生，对职业安全构成了极大的威胁[4-6]。此外我国在ADs职业防护方面起步较晚，防护现状不容乐观，医护人员对ADs危害性认识不足，医疗卫生管理部门对职业危害的重视程度也尚待加强[7]。因此，强化医护人员对ADs的危害性认识，规范其防护行为并加强ADs管理，对防控职业暴露风险意义重大。我们就以上研究展开综述，以期达到构建安全的职业环境并保障医护人员生命健康的目的。
2.1 短期影响
2.1.1 脱发
职业接触ADs可诱发异常脱发[12-13]，脱发是ADs暴露相关的短期影响之一，正常人体头发组织处于生长旺盛状态，毛囊上皮生长迅速，对ADs较为敏感。医护人员配制处理ADs过程中因药物意外喷溅、溢出极易侵袭毛发根部细胞群，进而对细胞群的有丝分裂进行抵抗抑制，引发非正常的脱发。
2.1.2 血液系统异常
骨髓抑制是职业危害中最严重的毒性反应，可引起一系列血液指标的异常，进而继发感染。由于ADs特有的药理特性，对肿瘤细胞及正常细胞都存在一定的抑制及杀伤作用，尤其对那些表现出快速活动生长的细胞，如骨髓组织等[14]。李凌一等[15]研究表明，长期接触ADS可引起白细胞计数降低。张晓霞等[16]研究结果也表明，ADs暴露医护人员发生的血液毒性风险明显高于对照组，其主要通过干扰体内B淋巴细胞瘤-2及Fas基因的表达，促进周围血单核细胞和粒细胞的凋亡来发挥其血液毒性作用。
2.1.3 刺激性症状
研究表明，柔红霉素、顺铂、环磷酰胺或氟尿嘧啶等多种ADs刺激性较强[17]。大多医护人员在执行化学治疗操作时因机体自身防御反应常表现出刺激性的症状，表现出眼睛不适感、视物模糊或咳嗽及打喷嚏等，但可自行缓解。
2.1.4 其他
其他不良反应可表现为亚临床症状，例如头晕、头痛、过敏反应、皮疹、恶心、呕吐或腹痛腹泻等表现[18-19]，连续暴露数月或数年后症状可能并不明显，因此常常被人低估。
2.2 远期影响
2.2.1 遗传毒性
职业接触ADs会增加遗传毒性损伤的风险，染色体畸变、微核增加以及致癌作用已被证实是医护人员长期接触ADs的远期健康影响[20]。金力奋等[21]通过胞质阻断微核试验和彗星试验对某医院肿瘤相关科室医护人员外周血淋巴细胞DNA及染色体损伤情况进行检测，结果显示，暴露于ADs职业环境中更易发生染色体和DNA的损伤，且暴露年限与染色体损伤存在一定相关性。MORETTI等[22]在意大利中北部5家医院进行的一项研究数据显示，与对照组相比，在处理ADs护士中观察到的微核率有统计学意义上的增加，微核分析是表征染色体损伤和基因组稳定性的生物标志物，能够可靠地测量染色体丢失和断裂，被广泛用于评估遗传毒性损伤的生物效应监测。
2.2.2 生殖毒性
大部分ADs具备致突变及致畸性等特性，对细胞存在非选择性，在对快速增殖的恶性肿瘤细胞产生细胞毒性作用的同时，也可能会对快速发育的胎儿产生类似的影响。ZHANG等[23]报告发现，接触过ADs的护士不孕率（26.8%）高于未接触过的护士（9.4%），且早产率或胎儿畸形率也高于未接触的护士。文献[24-26]的结果显示，接触ADs与胎儿丢失、自然流产和后代畸形存在一定相关性，与那些从未处理过ADS的护士相比，基线处理ADs的护士流产风险更高，尤其对于处于妊娠中期阶段的护士。由此可见，长期接触ADs极易导致不良生殖结局，应当引起广大医护工作者的高度重视。
3.1 制定健全的职业防护管理制度
管理效能的高低关乎医疗服务质量水平。我国在肿瘤护理及职业防护制度管理方面起步较晚，尚未形成完整的体系，对ADs的处置缺乏专业化及规范化的管理[27]。因此，应当进一步加强及优化管理。医院管理者应当学习国外先进的管理模式、更新防护设备、优化配置人力资源、防止长期接触ADs造成严重的职业危害[28-29]；建立肿瘤相关科室医护人员医疗监护，做好档案记录[30]；尽早对计划怀孕、怀孕及哺乳期医护人员进行岗位调动，以确保胎儿的生命安全[31]。由于很难确定ADs暴露水平与不良健康影响之间的直接联系，因此医院管理应以零暴露为目标，遵循“防护最优化原则”[32]，结合目前科学和技术的实际情况，以实现尽可能低的暴露。同时，运用风险管理的方法识别、评估发生职业暴露的危险因素及导致暴露发生的风险环节[33]，从而实施有效的防护对策并进行风险监控与系统管理。
3.2 加强岗位相关知识的培训，强化自身防护意识
参加岗位职能的培训对加强自身防护意识并保障自身健康意义重大。研究表明，缺乏岗位相关知识是医护人员处理ADs不安全行为的主要决定因素之一[34]，知识和经验在很大程度上影响医护人员对ADs暴露及其相关健康问题的感知风险，从而影响他们的安全防护行为。然而，研究发现，大多从事肿瘤相关工作的医护人员上岗前未进行系统的肿瘤专科知识培训，理论基础较差，对抗肿瘤药物危害性认识也不足[35-36]。因此，应积极落实岗前相关知识的培训，系统学习ADs的种类、毒副作用、作用机制、配置方法等，此外医院管理者还应根据初、中、高级不同职称的医护人员开展不同的培训内容，满足不同级别成员的学习需求，做到全员培训，使之能够提高其技能操作水平以及自我防护意识[37-38]。美国职业安全与健康管理局[39-41]提出组织岗位相关知识的培训是保障医护人员安全处理ADs的重要举措，对提高防护依从性至关重要。徐波等[42]研究也表明，岗前培训不仅能够强化医护人员对ADs危害性的认识还能提高他们的防护遵从性。
3.3 加强防护用具及设备的配置及优化
有效的防护用具及设备是降低ADs暴露个体吸收水平的最主要的方法，也是避免与皮肤直接接触的重要保护屏障，对降低职业危害尤为重要[43-44]。然而，目前部分医院对ADs的危害性认识不足，以至于防护装备资金投入较少，生物安全柜及专门的配制中心等硬件配备匮乏[45]，医护人员长期暴露在无保护的高危环境中，与之相关的健康危害也愈加严重，这提示医院在防护用具配备及管理方面迫切需要加强与完善。此外，设备的优化也应当引起重视，如安装层流装置及排气设备，保证空气的流通，降低空气的污染。建立静脉用药调配中心，改变以分散式为主的不科学的传统配制模式，实行集中化管理，统一调配。孙妍等[46]研究结果表明，通过优化设备建立静脉用药调配中心可对医护人员的职业暴露起到有效的防护作用，从而降低与之相关的健康风险。
3.4 科学规范ADs配置流程
科学规范的操作流程有助于降低药物暴露风险。配置ADs应在专门的配置间且通风良好的环境下进行，操作台面应覆垫一次性防渗透垫，配置ADs前医护人员应做好手清洁消毒，严格遵循防护原则穿戴针对性的防护装备[47]。配药时旋紧针头，避免抽吸药液时因压力过大导致针头分离，引起药液溢出而发生职业暴露，抽吸瓶内药液前应先抽取瓶内空气使之形成负压，避免压力过大药液发生喷溅，同时注射器不宜过小，抽取药液时不应超过注射器的75%[48]；打开安瓿瓶时应先轻弹安瓿头颈部，然后将无菌纱布包裹瓶颈周围反向掰开，避免粉剂喷洒[49]；配药完毕后应先清理消毒操作台面，并对废弃物进行正确分类，再脱去手套，再次进行手清洁消毒。
作者声明本文无实际或潜在的利益冲突
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关键词：抗肿瘤药物 职业暴露 医护人员 职业危害 防护措施
恶性肿瘤现已成为严重威胁人们生命健康和社会发展的重大公共卫生问题之一，据GLOBOCAN 2018数据显示，全球恶性肿瘤新发病例数及死亡病例数呈恶性增长态势[1]。自20世纪40年代后期以来，抗肿瘤药物（anti-tumor drug,ADs）的问世拉开了现代肿瘤化疗的序幕。目前已有多种ADs作为癌症病患的重要治疗手段在临床上广泛应用。然而，随着恶性肿瘤病患数和用药量的不断高升，医护人员的职业暴露风险也日益增加[2-3]，长期低水平接触ADs易蓄积诱发脱发、血液系统异常、生殖毒性或遗传毒性等一系列长短期职业危害的发生，对职业安全构成了极大的威胁[4-6]。此外我国在ADs职业防护方面起步较晚，防护现状不容乐观，医护人员对ADs危害性认识不足，医疗卫生管理部门对职业危害的重视程度也尚待加强[7]。因此，强化医护人员对ADs的危害性认识，规范其防护行为并加强ADs管理，对防控职业暴露风险意义重大。我们就以上研究展开综述，以期达到构建安全的职业环境并保障医护人员生命健康的目的。
1 造成抗肿瘤药物暴露的途径
医护人员为抗恶性肿瘤危险性药物暴露风险较高的职业人群。研究表明，皮肤接触和呼吸道吸入为ADs进入人体最主要的途径[8-9]，此外，消化道摄入也不容小觑[10]。暴露可发生在配药、给药、处理溢出、废弃物及患者排泄物处理等任意过程中[11]，医护人员在日常接触中极易通过以上暴露途径进入体内造成严重的健康危害。2 抗肿瘤药物暴露对医护人员的职业健康危害
由于ADs具有多样化的暴露途径，一定程度增加了医护人员发生职业暴露的危险性。在治疗恶性肿瘤患者时，ADs的副作用往往被药物的益处所盖过，且通常可通过不同的治疗措施进行预防、缓解或最小化。然而，医护人员长期暴露在这些药物的广谱亚治疗浓度中，累积时间较长，易从短期影响发展为远期影响。2.1 短期影响
2.1.1 脱发
职业接触ADs可诱发异常脱发[12-13]，脱发是ADs暴露相关的短期影响之一，正常人体头发组织处于生长旺盛状态，毛囊上皮生长迅速，对ADs较为敏感。医护人员配制处理ADs过程中因药物意外喷溅、溢出极易侵袭毛发根部细胞群，进而对细胞群的有丝分裂进行抵抗抑制，引发非正常的脱发。
2.1.2 血液系统异常
骨髓抑制是职业危害中最严重的毒性反应，可引起一系列血液指标的异常，进而继发感染。由于ADs特有的药理特性，对肿瘤细胞及正常细胞都存在一定的抑制及杀伤作用，尤其对那些表现出快速活动生长的细胞，如骨髓组织等[14]。李凌一等[15]研究表明，长期接触ADS可引起白细胞计数降低。张晓霞等[16]研究结果也表明，ADs暴露医护人员发生的血液毒性风险明显高于对照组，其主要通过干扰体内B淋巴细胞瘤-2及Fas基因的表达，促进周围血单核细胞和粒细胞的凋亡来发挥其血液毒性作用。
2.1.3 刺激性症状
研究表明，柔红霉素、顺铂、环磷酰胺或氟尿嘧啶等多种ADs刺激性较强[17]。大多医护人员在执行化学治疗操作时因机体自身防御反应常表现出刺激性的症状，表现出眼睛不适感、视物模糊或咳嗽及打喷嚏等，但可自行缓解。
2.1.4 其他
其他不良反应可表现为亚临床症状，例如头晕、头痛、过敏反应、皮疹、恶心、呕吐或腹痛腹泻等表现[18-19]，连续暴露数月或数年后症状可能并不明显，因此常常被人低估。
2.2 远期影响
2.2.1 遗传毒性
职业接触ADs会增加遗传毒性损伤的风险，染色体畸变、微核增加以及致癌作用已被证实是医护人员长期接触ADs的远期健康影响[20]。金力奋等[21]通过胞质阻断微核试验和彗星试验对某医院肿瘤相关科室医护人员外周血淋巴细胞DNA及染色体损伤情况进行检测，结果显示，暴露于ADs职业环境中更易发生染色体和DNA的损伤，且暴露年限与染色体损伤存在一定相关性。MORETTI等[22]在意大利中北部5家医院进行的一项研究数据显示，与对照组相比，在处理ADs护士中观察到的微核率有统计学意义上的增加，微核分析是表征染色体损伤和基因组稳定性的生物标志物，能够可靠地测量染色体丢失和断裂，被广泛用于评估遗传毒性损伤的生物效应监测。
2.2.2 生殖毒性
大部分ADs具备致突变及致畸性等特性，对细胞存在非选择性，在对快速增殖的恶性肿瘤细胞产生细胞毒性作用的同时，也可能会对快速发育的胎儿产生类似的影响。ZHANG等[23]报告发现，接触过ADs的护士不孕率（26.8%）高于未接触过的护士（9.4%），且早产率或胎儿畸形率也高于未接触的护士。文献[24-26]的结果显示，接触ADs与胎儿丢失、自然流产和后代畸形存在一定相关性，与那些从未处理过ADS的护士相比，基线处理ADs的护士流产风险更高，尤其对于处于妊娠中期阶段的护士。由此可见，长期接触ADs极易导致不良生殖结局，应当引起广大医护工作者的高度重视。
3 完善抗肿瘤药物职业防护
接触ADs与不良健康风险密切相关，采取相应的安全处理预防措施有利于减少和消除医护人员的暴露危害。3.1 制定健全的职业防护管理制度
管理效能的高低关乎医疗服务质量水平。我国在肿瘤护理及职业防护制度管理方面起步较晚，尚未形成完整的体系，对ADs的处置缺乏专业化及规范化的管理[27]。因此，应当进一步加强及优化管理。医院管理者应当学习国外先进的管理模式、更新防护设备、优化配置人力资源、防止长期接触ADs造成严重的职业危害[28-29]；建立肿瘤相关科室医护人员医疗监护，做好档案记录[30]；尽早对计划怀孕、怀孕及哺乳期医护人员进行岗位调动，以确保胎儿的生命安全[31]。由于很难确定ADs暴露水平与不良健康影响之间的直接联系，因此医院管理应以零暴露为目标，遵循“防护最优化原则”[32]，结合目前科学和技术的实际情况，以实现尽可能低的暴露。同时，运用风险管理的方法识别、评估发生职业暴露的危险因素及导致暴露发生的风险环节[33]，从而实施有效的防护对策并进行风险监控与系统管理。
3.2 加强岗位相关知识的培训，强化自身防护意识
参加岗位职能的培训对加强自身防护意识并保障自身健康意义重大。研究表明，缺乏岗位相关知识是医护人员处理ADs不安全行为的主要决定因素之一[34]，知识和经验在很大程度上影响医护人员对ADs暴露及其相关健康问题的感知风险，从而影响他们的安全防护行为。然而，研究发现，大多从事肿瘤相关工作的医护人员上岗前未进行系统的肿瘤专科知识培训，理论基础较差，对抗肿瘤药物危害性认识也不足[35-36]。因此，应积极落实岗前相关知识的培训，系统学习ADs的种类、毒副作用、作用机制、配置方法等，此外医院管理者还应根据初、中、高级不同职称的医护人员开展不同的培训内容，满足不同级别成员的学习需求，做到全员培训，使之能够提高其技能操作水平以及自我防护意识[37-38]。美国职业安全与健康管理局[39-41]提出组织岗位相关知识的培训是保障医护人员安全处理ADs的重要举措，对提高防护依从性至关重要。徐波等[42]研究也表明，岗前培训不仅能够强化医护人员对ADs危害性的认识还能提高他们的防护遵从性。
3.3 加强防护用具及设备的配置及优化
有效的防护用具及设备是降低ADs暴露个体吸收水平的最主要的方法，也是避免与皮肤直接接触的重要保护屏障，对降低职业危害尤为重要[43-44]。然而，目前部分医院对ADs的危害性认识不足，以至于防护装备资金投入较少，生物安全柜及专门的配制中心等硬件配备匮乏[45]，医护人员长期暴露在无保护的高危环境中，与之相关的健康危害也愈加严重，这提示医院在防护用具配备及管理方面迫切需要加强与完善。此外，设备的优化也应当引起重视，如安装层流装置及排气设备，保证空气的流通，降低空气的污染。建立静脉用药调配中心，改变以分散式为主的不科学的传统配制模式，实行集中化管理，统一调配。孙妍等[46]研究结果表明，通过优化设备建立静脉用药调配中心可对医护人员的职业暴露起到有效的防护作用，从而降低与之相关的健康风险。
3.4 科学规范ADs配置流程
科学规范的操作流程有助于降低药物暴露风险。配置ADs应在专门的配置间且通风良好的环境下进行，操作台面应覆垫一次性防渗透垫，配置ADs前医护人员应做好手清洁消毒，严格遵循防护原则穿戴针对性的防护装备[47]。配药时旋紧针头，避免抽吸药液时因压力过大导致针头分离，引起药液溢出而发生职业暴露，抽吸瓶内药液前应先抽取瓶内空气使之形成负压，避免压力过大药液发生喷溅，同时注射器不宜过小，抽取药液时不应超过注射器的75%[48]；打开安瓿瓶时应先轻弹安瓿头颈部，然后将无菌纱布包裹瓶颈周围反向掰开，避免粉剂喷洒[49]；配药完毕后应先清理消毒操作台面，并对废弃物进行正确分类，再脱去手套，再次进行手清洁消毒。
4 结语
综上所述，随着ADs的广泛开发及临床应用，职业接触ADs的危害日渐加重，应当引起医疗卫生管理部门的高度重视。鉴于目前尚未制定出安全的ADs暴露限定标准，环境污染量及体内ADs暴露量应当控制在合理范围内的最低水平，因此，应用环境监测及生物监测手段量化评估环境污染水平及医护人员的职业健康风险尤为重要[50-51]。2019年国务院颁布的《关于实施健康中国行动的意见》，明确强调了实施职业健康保护行动的重要性，并落实用人单位的主体责任，完善职业防护管理体系，积极预防和控制职业危害的发生[52-53]。因此，为避免ADs暴露对医护人员造成的职业健康危害，医院管理者应当健全职业防护管理制度、规范管理、配备充足的防护设备和用具、强化岗位相关知识的培训、尽早建立ADs暴露安全限定标准；同时医护人员也应强化自身防护意识、规范防护行为、严格遵循标准操作流程，以达到优化职业环境，促进职业健康的目的。作者声明本文无实际或潜在的利益冲突
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文章名称：抗肿瘤药物暴露对医护人员的职业健康危害与防护
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