狼疮性肾炎的临床治疗研究进展

来源：中国期刊网分类：医学发布时间：2022-03-04 浏览：0次

摘要：在系统性红斑狼疮累及肾脏的情况下，会引起免疫复合性肾炎，临床将这种病症称之为狼疮性肾炎，这也是系统性红斑狼疮最常见的一种并发症，是导致患者死亡的重要原因。临床早期发现、确诊疾病、针对性积极干预治疗等因素均会有效降低患者病情恶化发展，避免终末期肾脏疾病发生，提高生存率及患者预后。本研究对狼疮性肾炎的中西医治疗进展进行阐述。
关键词：狼疮性肾炎 西医治疗中医辨证研究进展

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多发性、全身性的自身免疫性疾病，可累及包括肾脏在内的多个靶器官，从而造成多系统免疫性损伤[1]。狼疮性肾炎(LN)是SLE最严重的一种合并症，患者主要表现为血尿、肾功能衰退、间歇性发热、口腔溃疡、红斑、蛋白尿等一系列临床症状。如果没有及时控制病情，很可能会引起慢性肾衰竭，严重威胁患者的生命安全。调查显示，约有1/2的SLE患者会出现肾脏损害，约有20%的LN患者会在5年内发展为终末期肾病[2]。因此，如何有效治疗LN，成为延长SLE患者生存期，改善其生活质量的关键所在。

LN的西医治疗

诊断与分型：西医学普遍认为，系膜细胞与基质增加、炎性细胞浸润、毛细血管增生、肾小球免疫复合物的沉积等各种免疫活动是造成肾小球损伤的主要因素，并最终引起肾小球硬化以及肾间质纤维化。西医诊断LN，主要依据2012年美国风湿病学会制订的诊断标准[3]：持续性的蛋白尿，即尿蛋白>(+++)或蛋白尿水平>0.5 g/24 h和(或)出现红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型、混合管型等细胞管型。如果患者已经被确诊为SLE，在尿检结果和肾功能异常的情况下，更应该考虑是否存在LN。根据LN的病理表现，参考国际肾脏病学会与肾脏病理学会制订的相关标准[4]，分型情况如下：(1)Ⅰ型：轻微系膜性LN;(2)Ⅱ型：系膜增生性LN;(3)Ⅲ型：局灶性LN，其中包括ⅢA型(活动性病变与局灶增生性LN)、ⅢA/C型(活动性与慢性病变；局灶增生与硬化性LN)、ⅢC型(慢性病变合并肾小球硬化、局灶硬化性LN);(4)Ⅳ型：弥漫性LN，又包括Ⅳ-S(A)型(活动性病变、弥漫性阶段性增生LN)、Ⅳ-G(A)型(活动性病变、弥漫性球性增生性LN)、Ⅳ-S(A/C)型(活动性与慢性病变、弥漫性阶段性增生与硬化性LN)、Ⅳ-G(A/C)型(活动性与慢性病变、弥漫性球性增生与硬化性LN)、Ⅳ-S(C)型(慢性病变合并硬化、弥漫性节段性硬化性LN)、Ⅳ-G(C)型(慢性病变合并硬化、弥漫性球性硬化性LN);(5)Ⅴ型：膜性LN，可以同时合并Ⅲ型或Ⅳ型病变；(6)Ⅵ型：严重硬化型LN。临床实践发现，LN患者病理分型往往不是单一的，而是相互重叠的。病理类型会随着患者病情的发展而改变，因此临床治疗应动态观察患者的症状与体征。
治疗方案：(1)免疫抑制剂：糖皮质激素是一种常见的免疫抑制剂，同时联合多种细胞毒药物或者其他类型的免疫抑制剂，可以形成免疫抑制剂治疗方案。从20世纪80年代开始，免疫抑制剂的研究已经相对完善，比如来氟米特、环孢素A等钙调磷酸酶抑制剂，以及霉酚酸酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤等[5]。不同的免疫抑制剂在不同的病理分型、不同的治疗阶段均能体现出各自优势。环磷酰胺和皮质激素通过调整T淋巴细胞、B淋巴细胞的数量和功能减少免疫活性产物、减少自身抗体的产生及抗原—抗体反应，使狼疮性肾炎患者的症状及预后改善显著。环磷酰胺冲击较持续用药效果好，能减少激素不良反应，并且有抑制特异性抗体产生的效应，对消除狼疮性肾炎的非特异性炎性反应和T淋巴细胞介导的免疫亦有良效。环磷酰胺与激素联合应用，分两个阶段治疗效果更好，且不良反应最小，即首始治疗阶段和巩固治疗阶段。首始阶段的目的是迅速控制狼疮性肾炎活动，第二阶段的目的主要是用尽量少的环磷酰胺来防止LN的复发。最新研究表明，吗替麦考酚酯、他克莫司、来氟米特的安全性和治疗效果显著[6]。他克莫司在LN患者的诱导治疗中，疗效与安全性较高。吗替麦考酚酯不仅治疗效果好，而且不良反应更少，未出现生殖毒性的病例。吗替麦考酚酯在LN诱导期的治疗中表现突出，激素联合吗替麦考酚酯诱导进入缓解期后，可以继续使用同样的方案进行维持治疗，从而让患者的病情得到持续且稳定的缓解，长时间使用吗替麦考酚酯还能降低复发率与复合肾脏终点时间的发生概率。(2)生物制剂治疗：最先研制出并在临床应用的CD20单克隆抗体类药物是利妥昔单抗注射液，可抑制自身抗体对T细胞功能产生影响，因此在自身免疫性疾病中广泛应用。现阶段在难治性LN患者的治疗中，利妥昔单抗已经被批准应用，但可能会引起一些不良反应，诸如反复感染、皮疹、输液反应等。也有报告显示，应用利妥昔单抗的早期，患者会出现血小板与中性粒细胞减少的情况[7]。贝利木单抗是人免疫球蛋白Ig G型单克隆抗体，能够结合淋巴细胞刺激因子，抑制B淋巴细胞的发育，加速其凋亡速度，通过中和淋巴细胞刺激因子来减轻自身免疫反应。

LN的中医治疗

发病机制：中医学虽无SLE、LN的病名，但依据其临床症状，本病属于中医学“阴阳毒”“红蝴蝶”“日晒疮”“伏气温病”等范畴。中医学认为，LN的发生是由先天禀赋不足，加之外因毒邪侵入，内因正气不足，阴阳气血失调，导致毒邪内蕴于脏腑经络，血脉凝滞而致，本虚标实的症状贯穿于疾病的始终。临床中，LN患者的证候表现各不相同，且病情复杂。总体而言，病因病机为正虚邪实，“正虚”指的是以肾虚为主要表现，并贯穿于疾病的整个发展过程；“邪实”以风湿、瘀血和湿热为主要表现，彼此相互作用、相互促进，因此病情更加反复多变，迁延难愈。周燕妮等[8]认为，LN的发病主要是由于阳邪、热邪、火毒之邪的侵袭，导致体内阴阳平衡失调，气血运行不畅，瘀凝脉络，热毒燔灼，从而耗血动血，迫血外溢。热邪、火毒之邪久留不去，进一步损伤阴液，累及脏腑筋骨，逐渐出现本虚标实之象。高阳等[9]认为，内因、外因等多种因素的共同作用下，促使了LN的发生。故此病的外因除了风寒湿之外，更重要的是热毒之邪；内因主要指的是脏腑虚损，又以肾虚为根本。
辨证分型：目前为止，有关LN的中医辨证分型并没有统一标准。参考中华中医药学会肾病分会所制定的《狼疮性肾炎的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》[10],LN可以分为风湿内扰、肝肾阴虚、脾肾阳虚、热毒炽盛、气阴两虚、脾肾气虚6个主证。此外还有2个兼证：血瘀、湿热。参考《中药新药治疗系统性红斑狼疮的临床研究指导原则》，可将LN分为4型：热毒炽盛型、气阴两虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型。随着中医学的不断发展，LN的辨证分型也会更加标准、统一、完善和量化。目前，可以把西医的相关性指标与中医辨证分型相互结合，以便更加全面地掌握LN的发生、发展特点以及演变过程，并且为指导临床用药、评估预后、判断疾病的转归提供参考依据。
治疗方案：⑴辨证施治：分型治疗始终是中医区别于西医的最大特色，也是中医治疗的核心与根本[11]。根据LN患者的病情严重程度和临床表现，可以分为3种辨证施治的方案。(1)脾肾亏虚型与气阴两伤型：主要以补气为主，根本目的是扶正祛邪。采用补肾健脾、益气养阴法治疗。选择茯苓、山药、白术、熟地黄等具有补肾健脾效果的药物；配合当归、女贞子、黄芪、党参等益气养阴的药物，主张“补气以黄芪用重”的观点，尤其要重视黄芪与当归配伍，可以起到利水消肿的效果，有效控制肾组织纤维化进程，为肾脏功能提供保护；另外，对于肝肾阴虚型LN，治疗宜采取滋养肝肾、养阴清热，佐以活血解毒，药用女贞子、枸杞子、牡丹皮、地骨皮、泽泻、红花、白花蛇舌草等；脾肾阳虚型，治疗宜采取温补脾肾、利水消肿，佐以活血解毒，药用熟附子、熟地黄、山药、茯苓、白术、益母草、丹参等；阴虚内热型治疗以养阴清热为主，常用药为青蒿、银柴胡、沙参、石斛等。(2)气血瘀滞型与肾脉阻滞型：遵循“活血化瘀、通经活络”的治疗原则。选择红花、牡丹皮、丹参、赤芍、川芎、桃仁等药物，同时搭配黄芪、党参、当归等具有益气活血效果的药物。(3)阴虚热毒型与浊瘀阻滞型：治疗原则为“清热解毒、泄浊通腑”，同时兼以发汗、利尿[12]。选择漏芦、虎杖、大青叶、黄连等具有解毒化浊功效的药物；搭配砂仁、白豆蔻、广藿香、半夏等燥湿、理气、和胃的药物；巴戟天、肉苁蓉等温肾降浊类药物；再配以陈皮、厚朴、山楂、枳壳等药物行气导滞，最后加入桂枝、泽泻、茯苓皮等促进膀胱气化，利小便。⑵分期治疗：临床报告称，与西药相比，中药治疗LN的不良反应更少、安全性更高，而且还能降低复发率[13-15]。在最初使用激素时(多为热毒炽盛)，可搭配犀角地黄汤、清营汤；长时间、大剂量使用激素时(多为阴虚火旺)，可联合杞菊地黄汤、知柏地黄汤等；在激素的撤减期(多为脾肾阳虚)配合真武汤、五苓散、实脾饮；在使用免疫抑制剂时(多为气阴两虚、气血亏虚)，配合八珍汤、归脾汤，能够提高激素治疗和免疫抑制剂治疗的疗效。在狼疮活动期与使用大量激素的时期，患者通常会表现为热毒瘀血；当狼疮活动得到控制后，则会表现为阴虚与气虚；之后便会出现肾病综合征，表现为严重的水肿，病情反复。可通过清热活血、益气活血、养阴活血、温阳活血等治疗方案，减少激素引起的不良反应，降低复发率。在激素标准疗程的基础上联合环磷酰胺冲击与中医辨证、分阶段治疗[16]，具体方案如下。以狼疮方(半枝莲、丹参、白花蛇舌草、乌梢蛇、紫草、全蝎、野菊花)作为基本方，根据患者的病情特点辨证加味。在大剂量应用糖皮质激素的过程中，特别是高热后，患者往往会表现为“阴虚”，此时可应用肾特灵胶囊；在激素剂量减少或者停用时，患者常表现为“阳气亏虚”，此时应用肾特康胶囊；在环磷酰胺冲击治疗后，患者的周围白细胞减少，表现为“气血亏虚”，此时可应用首乌、北黄芪、鸡血藤、黄精、桑葚、山药、当归、党参等能够补气养血的药物。
综上所述，本文分别从中医、西医角度综述了狼疮性肾炎的治疗进展，以期为临床治疗提供理论与实践参考。

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