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关于SGA发生BPD的高危因素讨论

来源:中国期刊网 分类:医学 发布时间:2022-03-17 浏览:0
背景:小于胎龄儿(SGA)被定义为体重小于同胎龄新生儿平均体重的p10或2个标准差的新生儿,SGA在中国的发病率为5.3%,越来越多的证据表明,SGA不仅会影响新生儿时期的死亡率和危重疾病的患病率,同样也影响着长期预后,包括增加神经系统延迟(SGA患儿是正常胎儿的5~10倍)、非传染性慢性疾病(中心性肥胖和代谢性疾病)的风险和死亡率[1,2]。
Northern于1967年首次报道支气管肺发育不良(BPD),将典型BPD定义为由严重呼吸窘迫综合征引起的慢性肺损伤,据报道BPD与高氧密切相关。随着外源性表面活性物质、适当的通气策略和产前类固醇等新疗法的广泛应用,BPD的定义发生了变化,目前典型BPD是指任何氧依赖大于28 d或纠正胎龄大于36周(出生胎龄小于32孕周)仍需用氧的新生儿,其特征是肺组织广泛而严重的炎症反应和各种呼吸道广泛的纤维化[3]。而BPD作为新生儿期最为严重且预后较差的呼吸道疾病之一,有前瞻性队列研究显示,从新生儿病房出院后的BPD患儿因反复呼吸道感染多次住院治疗、罹患哮喘及早产儿视网膜病变、BPD相关肺动脉高压、学习障碍和高血压的风险也相对较高[4-6]。
这两个同样造成新生儿不良预后的疾病之间有着紧密联系,研究表明,SGA婴儿对持续气道正压的需求、辅助氧疗以及28 d或纠正胎龄36周时支气管肺发育不良的发生率更高[7]。SGA患儿发生BPD的风险增高的原因也是多样的,各种回顾性分析及大量试验表明可能与肺血管发育异常、皮质醇水平升高、表面活性物质释放减少或受损、对糖皮质激素的反应减弱,底物供应减少有关。此外,与IUGR相关的慢性缺氧和酸中毒可能会减弱表面活性物质的合成[8]。
虽然已经提出了许多药理学和非药理学的方法,但是目前对于根治BPD还没有明确的方案。因此,探讨BPD的发病机制和高危因素是早期预防的重要指导。我们从产前、胎儿、产后三个方面来分析SGA发生BPD的高危因素。

1 产前

1.1 母亲妊娠期高血压
各种研究表明妊娠期高血压是SGA的高危因素之一,尤其是妊娠晚期的高血压会使SGA的发生率提高59%[9]。妊娠期高血压通过引起胎儿宫内发育迟缓继而使BPD的发生率升高,先兆子痫时血管生成抑制导致新生儿血管内皮生长因子(VEGF)水平降低,肺血管生成受限,进而影响胎儿期气道发育,最终发生BPD[10],也有回顾性队列研究表明,母亲妊娠期高血压和SGA患BPD并不是简单的线性关系,妊娠期高血压母亲的SGA婴儿不良结局的发生率取决于胎龄[11],妊娠26~28周组和29~32周组中,HDP母亲的SGA婴儿死亡率显著降低,但妊娠<26周组中则没有降低。妊娠29~34周组发生BPD的概率明显降低,先兆子痫母亲的BPD发生率较低,在妊娠31~34周组降低显著,但在早期妊娠组没有降低。有猜想是因为胎龄为29~34周HDP胎儿体内的胎盘生长因子(PIGF)水平较低,而患BPD的婴儿脐带中PIGF水平较高。
1.2 母亲胆汁淤积症
胆汁淤积症是造成SGA的常见原因[12],我们发现胆汁淤积会影响BPD的严重程度,胆汁淤积是指胆汁酸、胆红素在体内积聚。大量研究证实,随着胆汁酸浓度的增加,肺部会发生严重的毒性反应,高浓度的胆汁酸会使血管收缩,导致肺血流量减少,甚至肺缺氧。一些研究者认为胆汁酸可能通过阻碍肺表面活性物质的合成而引起肺损伤,并引起炎症反应。
1.3 母亲BMI
之前鲜有关于母亲BMI和BPD发生率之间的研究,最近美国的一项回顾性分析结果提示,过低(BMI<P1)或过高(BMI>P95)BMI都会使SGA患儿发生BPD风险增高[13]。过低的BMI导致BPD的发生机制可能与不良的妊娠结局(如宫内生长受限及早产等)有关,而二者间接导致了肺部血管及肺泡发育不成熟,引起支气管肺发育不良。过高BMI导致BPD的发生机制可能与子宫内和产后发生的慢性炎症反应有关。我们无法确定哪些机制可能有助于我们的发现,但炎症是高BMI患者的一种可能。由于人种的不同,各个人群的BMI平均值也相差较大,所以还需要基于人群的研究更进一步了解具体BMI对SGA患儿罹患BPD风险的影响。

2 胎儿

2.1 早产儿贫血
新生儿贫血常见于早产儿。贫血会引起炎症,这与BPD的发展密切相关。我们还发现,早期贫血与BPD的发生有关。根据我们的研究,BPD患者的早期贫血率高于非BPD患者。结果还表明,早期贫血是BPD的独立危险因素。出生后,氧依赖从胎盘型转为肺型,贫血可能会损害正常的适应过程,引发一系列导致肺损伤的事件,最终导致BPD的发生[14]。虽然早期贫血参与了BPD的发生过程,但是贫血严重程度和BPD的严重程度却无明显相关性。
2.2 肺部感染
反复的肺部感染同样会使BPD发生率增高,其机制可能与病原体对肺泡的直接破坏有关,也可能是通过对病毒的免疫反应间接造成的。例如,巨细胞病毒感染肺部的特征是单核炎症过程、纤维蛋白沉积、出血和肺上皮细胞脱落。反复呼吸道感染还可能通过引起呼吸状况恶化增加暴露于其他已知危险因素的方式,比如长时间的机械通气和用氧时间而引发[15]。
2.3 产房插管和早期机械通气
来自德国20世纪90年代的一项基于人群的关于极低出生体重儿的研究显示,BPD频率会随着插管率的降低而下降,而SGA的产房插管和机械通气需求明显高于非SGA组,因此产房插管也是SGA发生BPD的危险因素。产房插管及早期机械通气对于发展为BPD的机制是多样的,包括早期压力性肺泡破裂、早期暴露于高分压氧和可能增加的细菌定植风险,从而导致肺泡和下呼吸道的现有灌注。此外,插管增加了婴儿通气的可能性。氧化应激反应在高氧诱导BPD的发病机制中起着重要作用。氧化/抗氧化平衡可以被许多因素打破。氧化应激可引起氧化应激反应,引起级联反应,导致细胞死亡,进而导致急性肺损伤。在高氧暴露条件下,持续氧化可影响肺发育、肺泡发育和血管生成,最终导致BPD。此外,炎症、感染、遗传易感性等医源性损伤以及与BPD发病机制有关的因素仍需进一步研究[16,17]。

3 产后

3.1 过多的液体摄入及体重增长过快
在极低出生体重儿(VLBW)中限制流质的政策长期以来一直是存在争议的问题。极低出生体重的婴儿在出生后的第一周或第二周内体重下降出生体重的5%~15%是可以接受的。限制液体能显著降低动脉导管未闭(PDA)、坏死性小肠结肠炎(NEC)和死亡的风险。在生命的最初几天内,限制饮水可降低BPD的发病率。最近有关非SGA的极低出生体重儿的研究提示,与AGA婴儿相比,在前10天,ELBW婴儿的体重下降的频率较低,分别为81.2%和93.7%。在SGA组婴儿中,单因素分析显示,EPWL组婴儿的死亡率或BPD发生率低于无EPWL组(分别为53.4%和74.3%)。EPWL组BPD和死亡率同样较低[18]。出生10天后体重增加过快,液体量摄入过多,如果不进行液体限制,可能会造成急性肺水肿,继而使肺部顺应性降低,使用呼吸机的时间延长和对氧气需求的增加,最终导致肺部损伤和BPD。与AGA相比,SGA婴儿每千克体重的肌肉含量和脂肪含量较少,其体内水分含量较高,再加上发生EPWL的概率更小,所以发生BPD的风险更高。目前液体限制疗法在极低出生体重的SGA患儿中有助于预防BPD的发生,但是对于其他体重的SGA患儿是否有降低BPD风险发生的作用还需更多的研究[19]。
3.2 维生素A缺乏
维生素A在气道上皮细胞的生长、分化和维持中起着重要作用,已成为早产儿主要呼吸后遗症BPD的有效干预措施。有临床研究发现,早产的SGA患儿与AGA患儿相比,由于宫内发育迟缓,其维生素A水平更低[20]。研究人员将婴儿早期血浆维生素A水平与BPD预后进行了比较,发现较低的维生素A浓度与BPD的发生有关。有大量来自动物模型的证据,利用大鼠和小鼠,提供了在拯救肺发育改变的背景下补充维生素A的基本原理。每日注射维生素A诱导地塞米松预处理后肺泡形成,肺泡发育期(前2至3周)的维生素A治疗也加速了肺泡形成,同理,维生素A治疗同样也恢复了1~2月龄小鼠的肺泡数量。在宫内生长受限的小鼠模型中,补充维生素A不仅能够促进SGA的小鼠的肺泡发育,同样可以促进由于各种原因宫外发育迟缓的小鼠的肺泡发育[21,22]。这种啮齿动物模型适用于早产人类婴儿,因为足月新生大鼠出生时的肺发育相当于26~28周早产人类婴儿的肺发育,对于临床研究有重要的指导意义。

4 总结

SGA发生BPD高危因素主要包括母亲妊娠期高血压、妊娠期胆汁淤积症、过低或过高的BMI、早产儿贫血、肺部感染、产房插管及早期机械通气、新生儿早期过多的液体摄入及体重增长过快、维生素A的缺乏等有关,因此,密切监测孕期血压、肝功能、孕妇的BMI,延长妊娠周期、避免反复肺部感染、严格控制有创呼吸机使用指征及用氧时间、适当限制新生儿早期的液体摄入、及时补充维生素A等措施可有效预防SGA患儿发生BPD。

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文章名称:关于SGA发生BPD的高危因素讨论

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