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甲状腺疾病对不孕及辅助生殖影响的研究进展

来源:中国期刊网 分类:医学 发布时间:2022-09-20 浏览:0
摘    要:自身免疫性甲状腺疾病(AITD)和(或)甲状腺功能异常在育龄妇女中很常见,众多研究表明,甲状腺疾病是造成女性不孕的独立危险因素,且与辅助生殖妊娠结局有关。轻度甲状腺功能不全[促甲状腺激素(TSH)2.5~4.0 mIU/L]的不孕患者,如抗体阳性,可以在辅助生殖过程中密切随访;当TSH水平超过4 mIU/L时,无论抗体是否阳性,建议开始干预治疗。
关键词:甲状腺激素;甲状腺疾病;辅助生殖;不孕;
 
自身免疫性甲状腺疾病(AITD)和(或)甲状腺功能异常在育龄妇女中很常见,众多研究表明,甲状腺疾病与不孕及辅助生殖妊娠结局密切相关。我国于2019年对《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(以下简称《指南》)[1]进行了更新,《指南》推荐,对接受辅助生殖的亚临床甲状腺功能减退(SCH)妇女推荐应用LT4治疗,促甲状腺激素(TSH)治疗目标应控制在2.5 m IU/L以下(推荐级别B)。对于甲状腺功能正常、甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)阳性的进行辅助生殖的不孕妇女,应用LT4可改善其辅助生殖结局的证据不足。但是,对既往有流产或复发性流产史的进行辅助生殖的不孕妇女,应权衡利弊,选择LT4治疗。LT4起始剂量为25~50µg/d(推荐级别C)。对于接受辅助生殖妊娠的女性,虽然《指南》做了详尽阐述,但实际工作中,仍存在疑问。本文拟结合《指南》及循证医学证据对甲状腺疾病与不孕及辅助生殖妊娠关系进行综述。
1 甲状腺疾病与不孕密切相关
卵巢表面上皮细胞及卵母细胞表面存在促甲状腺激素受体及甲状腺激素受体,说明甲状腺激素与生殖密切相关。在动物模型中,甲状腺激素与促卵泡激素(FSH)具有协同作用,共同调节颗粒细胞功能,如形态分化,促黄体素/人绒毛膜促性腺激素(LH/HCG)受体的形成,以及3β-羟基类固醇脱氢酶和芳香化酶的诱导。甲状腺激素也可通过调节促性腺激素释放激素(Gn RH)、泌乳素、性激素结合球蛋白(SHBG)和凝血因子的合成分泌,间接影响生育能力[2]。
1.1 甲亢与不孕
与正常甲状腺功能女性相比,甲状腺毒症会增加性激素结合球蛋白(SHBG)和雌二醇(E2)的血清水平。此外,与甲状腺功能正常的患者相比,甲状腺毒症患者的LH分泌增加。由于激素水平变化,月经紊乱在甲状腺功能亢进的女性中很常见,甲亢患者月经异常的患病率约为22%,而健康对照者为8%。
甲亢会从很多方面影响下丘脑—垂体—卵巢轴的调节,尽管大部分患者有排卵,但生育能力会下降。前瞻性研究发现不孕女性中甲亢患病率约为2.1%,其中83%的患者为亚临床甲亢。约20%的女性甲亢患者出现月经紊乱,为健康女性的2.5倍[3]。
1.2 甲减和(或)AITD与不孕
甲状腺功能减退会导致许多激素变化,雄烯二酮和雌酮的代谢清除率降低,而外周芳香化酶增加。另外,SHBG的血浆结合活性降低,总睾酮激素和E2的血浆浓度均降低。甲状腺功能减退还可能导致LH反应减弱,从而刺激促甲状腺素释放激素(TRH)分泌并提升血清泌乳素水平。高泌乳素血症会破坏Gn RH的脉冲分泌,导致排卵功能障碍(包括黄体功能不全或黄体酮分泌减少),月经周期或出血量发生变化。甲状腺功能减退女性的月经异常患病率为25%~60%,主要表现为月经量减少,而甲状腺功能正常的女性月经异常患病率仅为10%。
育龄妇女中,AITD的患病率为5%~20%。在TPO-Abs阳性的女性中,不孕的相对风险增加。习惯性流产的妇女中,抗甲状腺球蛋白抗体和/或TPO-Abs阳性的发生率高达25%[4]。丹麦一项回顾性横断面研究共纳入11 254名不孕女性,结果显示不孕与SCH相关[5]。
2 AITD与辅助生殖技术(ART)
AITD对妊娠结局产生负面影响的潜在病理生理机制目前尚不确定。AITD的存在代表免疫失衡状态,可导致白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-10(IL-10)分泌减少,干扰素过度分泌,细胞毒性自然杀伤细胞过度活跃和迁移增加,子宫内膜T细胞分布发生数量和质量改变等。与只有一次流产或没有流产的女性相比,多次流产女性的甲状腺抗体阳性的患病率更高;AITD患者体内多克隆B细胞激活更为频繁,且与AITD滴度增加有关;AITD阳性不孕女性人群的抗核抗体、抗心磷脂抗体阳性率也较高。
甲状腺抗体可能直接对卵母细胞和胚胎质量产生不利影响。研究发现,进行体外受精和胚胎移植(IVF)的AITD阳性女性,与AITD阴性对照组比较,卵母细胞受精率和A级胚胎百分比显著降低。该研究首次发现卵巢卵泡液中存在甲状腺抗体[6]。笔者认为,甲状腺抗体可能在次级卵泡成熟期间通过“卵泡血液”屏障,这些抗体的细胞毒性可能会损害成熟的卵母细胞,并最终降低卵母细胞的质量和受精能力。
另外,AITD阳性会增加发生(亚)临床甲状腺功能减退症的风险。患有AITD的女性在自然怀孕期间发生(亚)临床甲状腺功能减退的风险增加。在ART和卵巢过度刺激的情况下,TSH水平在妊娠前就可升高到2.5 m IU/L以上,如果是AITD阳性患者,这个值会升得更高。由于甲状腺激素在卵母细胞的成熟和着床中具有至关重要的作用,因此有假设认为,在AITD患者中,甲状腺功能下降可能会对ART的妊娠率产生负面影响。
我国学者对AITD阳性和AITD阴性不孕女性IVF结果进行了比较,与AITD阴性女性相比,AITD阳性女性受精率、着床率和妊娠率更低,且流产率升高[7]。2010年,前瞻性研究荟萃分析显示,AITD阳性妇女在IVF怀孕后发生流产的可能性增加了2倍。6年后,另一项纳入12项相关研究(6项前瞻性研究,6项回顾性研究)的荟萃分析结果显示,AITD阳性妇女的流产风险明显更高,活产率降低。但是,受精卵数、受精率和妊娠率似乎不受AITD状态的影响[8]。
另有研究似乎未能证实AITD对ART生育结局的不利影响。2018年的一项荟萃分析显示,AITD阳性与阴性组不孕妇女进行卵胞质内单精子注射(ICSI)治疗时,尽管AITD阳性组TSH水平更高,但两组流产率、妊娠率没有统计学差异。为了避免选择偏倚,有学者选择了男性因素不育就诊的夫妇,女性伴侣包括AITD阳性与AITD阴性,均进行ICSI治疗,两组妊娠结局没有统计学差异[9]。
AITD对辅助生殖结局的影响存在争议。甲状腺自身抗体与不良妊娠结局的因果关系及机制还需要更多前瞻性、高质量的研究。有学者认为还需考虑甲状腺自身抗体滴度、不同受精方式、新鲜胚胎移植及冷冻胚胎移植等因素的影响。
3 SCH对ART妊娠结局影响
队列研究的荟萃分析显示,怀孕20周之前,与甲状腺功能正常的女性对比,SCH患者的流产率高于正常甲状腺功能妇女[10]。但是,该研究纳入的研究使用了不同的TSH临界值来定义SCH。另一项前瞻性队列研究以既往妊娠流产史的甲状腺功能正常健康可育女性为研究对象,SCH定义为TSH水平2.5~5 m IU/L,结果显示SCH患者与生育力、妊娠流产或活产率无关[11]。
目前大多数研究表明,在辅助生殖技术中,TSH控制在低于2.5 m IU/L,与TSH低于5 m IU/L相比,其妊娠结局都是相似的。2020年,一项纳入14项研究的荟萃分析探讨了AITD与IVF/ICSI结局之间的关系。结果显示甲状腺自身免疫对甲状腺功能正常的女性或SCH女性的妊娠结局均没有影响,AITD女性的平均妊娠年龄、生化妊娠率、临床妊娠率、活产率、流产率及TSH水平与非AITD妇女相比,差异无统计学意义。宫腔内人工授精(IUI)要在女方排卵期进行,将洗涤处理后的精液通过导管经宫颈注入宫腔内,是较其他受孕方式更接近于自然妊娠的辅助生殖技术。
4 左甲状腺素替代治疗与辅助生殖
临床甲状腺功能减退症对卵巢过度刺激(COH)和IVF影响的证据有限。鉴于母体甲状腺功能减退症对妊娠结局、对后代不良神经认知有许多不利影响,ATA指南建议临床甲减患者TSH水平控制在2.5 m IU/L以下。用左甲状腺素治疗甲状腺功能减退症,可以使患者恢复正常的月经,提高生育能力。部分已接受治疗的临床甲减女性仍需辅助生殖受孕,但是,在开始ART程序之前要达到的TSH水平仍存在争议。
目前大多数研究结论显示,TSH水平<2.5 m IU/L对比TSH轻度升高(2.5~5.0 m IU/L)的甲状腺功能正常女性,ART的结果无差异。鉴于辅助生殖中不良事件主要发生在TSH高于4.0 m IU/L的患者中,ATA指南建议制定怀孕女性特定的TSH参考范围。如果没有,使用固定的上限4.0 m IU/L,与未怀孕女性的TSH参考上限相比通常降低0.5 m IU/L。
众多研究发现,进行体外受精和胚胎移植的TPO-Abs阳性但甲状腺功能正常的女性,左甲状腺素治疗并未降低妊娠不良结局发生率。截至2019年,样本量最大、多中心、双盲、随机对照试验TABLET的结果已经发布[12]。这项研究对象为TPO-Abs阳性甲状腺功能正常、既往(反复)流产病史或接受不育治疗的女性,对照组(476例)给予每日50μg左甲状腺素片,与安慰剂组(476例)相比,左甲状腺素治疗未导致更高的出生率或妊娠率。2021年,我国学者进行的荟萃分析共纳入6篇RCT研究,结果显示,对于甲状腺自身抗体阳性但甲状腺功能正常的孕妇,LT4治疗并不能降低流产发生率和早产风险,建议慎用LT4治疗[13]。
综上,甲状腺疾病和生育能力之间的相互作用关系很复杂。临床甲减通常会导致月经紊乱、生育问题和妊娠并发症,因此应治疗。对轻度甲状腺功能不全(TSH为2.5~4.0 m IU/L)的不孕患者,考虑过度治疗可能产生不良影响,目前尚无足够证据建议使用左甲状腺素治疗。这部分患者,如抗体阳性,可以在辅助生殖过程中密切随访。当TSH水平超过4 m IU/L时,无论抗体是否阳性,都建议开始干预。

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文章名称:甲状腺疾病对不孕及辅助生殖影响的研究进展

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